2022年6月，昆医大附二院泌尿外科二病区杨德林教授团队在免疫领域著名杂志《Frontiers in immunology》上发表了题为“Large-Scale Transcriptome Data Analysis Identifies KIF2C as a Potential Therapeutic Target Associated With Immune Infiltration in Prostate Cancer”的研究文章。该研究结果表明Kinesin家族成员KIF2C参与了前列腺癌（Prostate cancer，PCa）的细胞周期和免疫反应，与肿瘤微环境、免疫细胞浸润和免疫检查点基因有密切关系，是一个与前列腺癌（Prostate cancer，PCa）免疫浸润相关的潜在生物标志物和治疗靶点。这一发现为前列腺癌的免疫治疗提供新的方向和视角。
在世界范围内，前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是男性第二常见的癌症，也是男性癌症相关死亡的第五大原因。雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy，ADT）是进展期和转移期PCa的首选治疗方法，虽然ADT最初有效，然而随着时间的延长大部分患者会出现耐药并进展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）。CRPC患者的预后很差，治疗方法的选择非常有限，通常无法治愈，也是PCa患者死亡的主要原因，这突出了对寻找新型有效疗法的迫切需要。利用免疫系统治疗癌症是一项革命性的发展，并迅速成为了许多癌症类型的标准治疗方法。近年来，鉴于免疫疗法在许多血液和实体恶性肿瘤中取得的不错的疗效，这一领域在PCa的治疗中也正在广泛的探索。然而，由于PCa的独特性，目前免疫疗法在治疗PCa的获益程度上尚不及黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌等这些肿瘤。因此，寻找新的PCa免疫浸润相关的潜在生物标志物和治疗靶点是至关重要的。
杨德林教授团队的研究主要结合了大规模的转录组数据，包括癌症基因组图谱、癌症细胞系百科全书、基因型组织表达、cBioPortal和癌症药物敏感性基因组学等数据库，通过一系列生物信息学的方法分析了KIF2C与PCa的预后、临床病理特征、基因突变、DNA甲基化、肿瘤微环境、免疫检查点、免疫细胞浸润和耐药性之间的关系。
利用TCGA数据库中的前列腺腺癌数据集（Prostate adenocarcinoma dataset，PRAD），分析KIF2C在TCGA-PRAD中的表达情况，发现与正常组织相比，KIF2C在PCa肿瘤组织中显著高表达（图 1A）。Kaplan-Meier生存分析结果表明高表达KIF2C的PCa患者有着更差的生存预后（图 1B）。此外，ROC曲线分析显示KIF2C是一个有效的PCa预测因子，其诊断效能高于PSA（图 1C）。
图1. A KIF2C在PCa肿瘤组织和正常组织中的表达；B Kaplan-Meier方法分析KIF2C表达与PCa患者总生存率的关系；C ROC曲线预测KIF2C诊断PCa的效能。
通过基因富集分析（Gene set enrichment analysis， GSEA）探索KIF2C在PCa中参与的生物学功能，结果显示KIF2C主要参与了细胞周期和免疫相关的信号通路，包括巨核细胞发育、血小板产生、适应性免疫系统、细胞对压力的反应（图 2），这些结果表明了KIF2C在PCa的细胞周期和免疫反应中起着重要作用。
图2. KIF2C在PCa中的基因富集分析。
研究还发现PCa中高表达的KIF2C与免疫相关签名和错配修复相关签名显著相关（图 3A）。此外，研究者使用ESTIMATE算法分析了KIF2C表达水平与PCa中免疫细胞分数、估计分数和肿瘤纯度的关系，结果显示KIF2C的表达与免疫细胞分数和估计分数有良好的联系（图 3B-D）。这些发现表明，KIF2C在PCa的肿瘤微环境中起着关键作用。
图3. A PCa中KIF2C和免疫相关签名、错配相关签名以及基质相关签名的相关性；B PCa中KIF2C与估计分数的相关性；C PCa中KIF2C和免疫评分的相关性；D PCa中KIF2C与肿瘤纯度的相关性。
重要的是，研究团队使用ImmuCellAI数据库，通过CIBERSORT方法在PCa中分析了KIF2C表达与24种免疫浸润细胞之间的联系，结果表明KIF2C的表达水平与浸润的NK细胞、NKT细胞、Tex、Tgd、Th2和Th17的水平呈负相关，与浸润的B细胞、CD8+细胞、树突状细胞、iTreg细胞、巨噬细胞、单核细胞、Tr1、nTreg、Tcm和Th1的水平呈正相关（图4）。
图4. PCa中KIF2C的表达与不同免疫浸润细胞的关系。
研究团队还使用基因共表达分析来观察KIF2C表达与免疫基因之间的相关性，以了解KIF2C和其他免疫调节剂是否在PCa中发挥协同作用，结果表明MHC、免疫激活、趋化因子和趋化因子受体等相关基因与KIF2C共同表达，而且大多数与KIF2C在PCa中呈正相关（图5A-E）。另外，研究团队还发现在PCa中KIF2C与LAG3、PDCD1、TIGIT、CD274和CTLA4这些免疫检查点基因密切相关（图5F）。
图5. A 在PCa中，KIF2C和免疫激活基因之间存在联系；B 在PCa中，KIF2C和免疫抑制基因之间有联系；C 在PCa中，KIF2C和趋化因子受体之间有联系；D 在PCa中，KIF2C和趋化因子之间有联系；E 在PCa中，KIF2C和MHC基因有联系；F 在PCa中，KIF2C的表达与免疫检查点相关基因的联系。
此外，该研究还使用GDSC2数据集分析了KIF2C表达水平与198种药物的IC50之间的关系，以探索PCa中KIF2C高表达导致的耐药性。结果表明，KIF2C的高表达参与了许多药物的耐药，包括doramapimod, ERK2440, ERK6604, trametinib, SCH772984, selumetinib, PD0325901, ulixertinib, and VX-11e（图6）。有趣的是，这些药物都是MAPK信号通路的抑制剂。
图6. KIF2C表达与药物IC50之间的关系。
该研究结合大规模转录组数据通过一系列生物信息学的方法分析表明了KIF2C是一个与前列腺癌免疫浸润相关的潜在生物标志物和治疗靶点，为前列腺癌的免疫治疗提供了新的方向和视角。昆医大附二院泌尿外科在读博士生张平新为文章第一作者，夏成兴博士和杨德林教授为共同通讯作者，该研究受到国家自然科学基金、云南省重大科技专项和云南省应用基础研究项目资助。
研究文章索引：Zhang P, Gao H, Ye C, et al. Large-Scale Transcriptome Data Analysis Identifies KIF2C as a Potential Therapeutic Target Associated With Immune Infiltration in Prostate Cancer[J]. Front Immunol, 2022, 13: 905259.
文图：泌尿外科二病区 科技教育处
